抑制鞘脂代谢和神经退行性疾病

干扰脂质被称为鞘脂类的生产类的神经元神经退化的症状改善和增加生存在一个小鼠模型,根据新的研究联合实验室领导的罗伯特•Farese jr .)和哈佛大学的托拜厄斯沃尔特T.H.陈公共卫生学院和霍华德休斯医学研究所。

这项研究结果于2020年4月13日在线发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上,它可能有助于一系列神经退行性疾病的治疗方法的发展。

这项工作是从酵母开始的,我们偶然发现与人类神经退化相关的突变会导致细胞脂质代谢异常。大多数研究人员都没有注意到脂质,我们对此感到非常兴奋和惊讶。”

分子代谢学教授、哈佛大学陈高级多组学平台执行董事Tobias Walther说

在这项研究中,学生们将学习。Walther实验室发现了鞘脂代谢和影响囊泡运输的突变之间的联系,囊泡运输是分子被运输到细胞不同部位的过程。已知转运过程中的缺陷在神经退行性疾病中起作用,但这种作用的确切机制尚不清楚。

Farese和;Walther实验室之前的研究重点是高尔基相关的逆行蛋白(GARP)复合物。早期对酵母和苍蝇的研究表明,GARP蛋白的突变会导致鞘脂类异常和细胞生长受阻,而这些影响可以通过抑制鞘脂类代谢来逆转。

许多神经系统疾病是由与脂质代谢有关的基因突变引起的,肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、帕金森病和阿尔茨海默病都曾报道过脂质代谢的变化。带着这样的想法,我们告别了。Walther实验室研究了调节鞘脂代谢是否影响细胞功能障碍,因为它与神经退行性疾病有关。

包括哈佛大学陈冯富珍大学(Harvard Chan)科学家康斯坦斯·佩蒂(Constance Petit)和简·李(Jane Lee)在内的研究团队使用了一种名为wobbler mice的模型,这种小鼠的一种名为VSP54的特定GARP蛋白发生了突变。这种突变会导致类似ALS的运动神经元疾病。

他们发现,对细胞有毒的鞘脂分子在摇摆鼠的脊髓和胚胎成纤维细胞(一种从老鼠身上培养出来的细胞)中积累。此外,他们还发现,参与鞘脂类代谢的某些分子在摇摆鼠的神经元中错位。

随后,研究小组发现,用已被用作抗真菌和免疫抑制药物的鞘脂类合成抑制剂肉豆蔻碱(肉豆蔻碱)来治疗小鼠,可以防止鞘脂类的积聚,降低它们的毒性,改善小鼠的健康评分,并最终延长动物的寿命。

结果表明,在GARP突变中,受损的鞘脂代谢是神经退行性变的潜在原因,纠正鞘脂代谢缺陷可能恢复神经功能。因此,鞘脂代谢可能是与膜转运突变相关的神经系统疾病治疗发展的一个重要目标。

我们对此持谨慎乐观态度。也许针对脂质异常为某些神经退行性疾病提供了一个新的治疗角度。”

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